Los PAP clasificados como "limítrofes" o ASCUS suelen ser ambiguos, y reclasificados a un grado de riesgo menor o mayor en una posterior revisión (normal o LSIL). La probabilidad de errores de clasificación aumenta con la edad de la mujer, posiblemente debido al hipoestrogenismo y al envejecimiento del epitelio cervical. El aumento de los errores de clasificación con la edad hace que menos PAP equívocos o de bajo grado sean confirmados por la colposcopia en mujeres de edad avanzada.Dada la asociación del cáncer cervical con ciertos tipos de HPV de alto riesgo, sería conveniente en los casos de PAP equívoco efectuar pruebas para HPV con el fin de detectar las pacientes de alto riesgo.
En efecto, las mujeres con citologías normales, negativas para HPV, se encuentran en riesgo extremadamente bajo para desarrollar CIN 3 o mayor, mientras que las mujeres con prueba positiva para HPV de alto riesgo se encuentran en mucho mayor peligro, lo que justifica su derivación para evaluación colposcópica. La objetividad de las pruebas para HPV sirve para esclarecer el significado de un Papanicolaou equívoco.Estudios recientes utilizando el método de "captura híbrida 2" (CH2) han hallado que el método tiene una sensibilidad de 90% a 96% para CIN de alto grado (2 y 3), en comparación con el 75% para el PAP convencional, y 85% para el PAP obtenido en medio líquido.
El estudio ASCUS/LSIL Triage Study (ALTS) señaló que la repetición del PAP ante una citología dudosa nunca logra el mismo nivel de detección de CIN 3+ que la prueba para HPV, independientemente de la edad de la paciente. Dada la seguridad que brinda una sola prueba negativa para HPV, las guías de la ASCCP recomiendan repetir el PAP en los casos de ASCUS negativos para HPV a los 12 meses.
